狄仁杰(赵又廷饰）大破神都龙王案，获御赐亢龙锏，并掌管大理寺，使他成为武则天（刘嘉玲饰）走向权力之路最大的威胁。武则天为了消灭眼中钉，命令尉迟真金（冯绍峰饰）集结实力强劲的「异人组」，妄图夺取亢龙锏。
在医官沙陀忠（林更新饰）的协助下，狄仁杰既要守护亢龙锏，又要破获神秘奇案，还要面对武则天的步步紧逼，大唐江山陷入了空前的危机之中……